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子宮がんに対するがん免疫反応の解析【NPO法人AASJ代表理事・京大医学部名誉教授 西川伸一】

子宮がんに対するがん免疫反応の解析

免疫療法によるがんの完全退縮

がんに対する免疫反応は、現時点で根治が可能な切り札として大きな注目が集まっているが、患者さんが、がんが発現するどの抗原に反応し、この時チェックポイントに関わるPD-1などの分子がどのように発現するのかなど詳しい解析を進めるのは難しい。というのも、がん局所に浸潤するリンパ球を取り出して反応性を調べることはそう簡単ではない。

今日紹介する米国国立衛生研究所からの論文は、転移性の子宮がんの局所に浸潤したリンパ球を試験管内で増幅した後、患者さんに戻すという免疫療法によりがんの完全退縮が観察された2例について詳しく免疫反応を調べた臨床研究で、4月14日号のScienceに掲載された。タイトルは「Landscape of immuneogenic tumor antigens in successful immuneotherapy of virally induced epithelial cancer(免疫療法が成功したパピローマウイルスにより誘導された上皮がん抗原の包括的解析)」だ。

 

少ない症例を徹底調査

最近のゲノム研究は、ほとんどの子宮がんのゲノムに数多くのパピローマウイルスが入り込んで発がん遺伝子を活性化していることが明らかになっている。このことは、多くの子宮がん細胞ではウイルス抗原が発現して、がん特異的免疫を誘導している可能性が考えられる。しかし、パピローマウイルス抗原を用いたがんのワクチン療法はうまくいっていない。そこで、この研究ではがん免疫療法が成功した患者さんを選び、この時がん抗原として働いた分子をT細胞の機能アッセイで詳しく調べている。

結果は、ウイルス抗原に対しても、がん細胞が発現する変異分子に対しても、T細胞が反応していたという結果だが、この結果よりも少ない症例を徹底的に調べ尽くしている点が最も高く評価できる。我が国でも、がん特異的リンパ球の移入療法は行われているが、結局効いたか効かないかだけで評価されるだけで、将来へ向けてできるだけ多くのデータを集めようとした研究は少ない。

 

リンパ球の移入療法で9人中3人が完全寛解

この研究では、化学療法前にがん局所をIL-2と共に培養し、増殖するリンパ球を集めている。その間、患者さんにはがん増殖を抑えるだけでなく、リンパ球を完全に除去できる化学療法を行い、抑制性のT細胞の働きを抑えたところに、増殖させたリンパ球を注射する。このトライアルで9人の内3人が完全寛解に到達している。そのうち、2人は寛解が54カ月、46カ月と続いており、この確実に免疫療法が効いた患者さんについて、以下のことを調べている。

 

寛解した患者さんをさらに分析

まず、がん浸潤T細胞(TIL)をパピローマウイルス(HPV)抗原とIL-2で増幅して得られるT細胞の反応を調べると、期待通りHPVに対する反応に加え、がんの遺伝子解析から明らかになったがん抗原に反応するT細胞が含まれていることを確認する。

次に、このT細胞の反応性を、個々の抗原ペプチドを用いて一つずつスクリーニングし、それぞれの患者さんが反応しているがん抗原を同定している。

次に、パピローマウイルスに対するT細胞と、がん抗原に対するT細胞の抗原受容体を、得られた受容体遺伝子を細胞に導入して再構成する実験で全て決定している。

こうして得られたTILのT細胞受容体の遺伝子配列をもとに、今度は患者さんの末梢血に、ウイルス特異的、あるいはがん抗原特異的T細胞がどの程度存在するのかを調べ、子宮がんではがん特異的抗原に対する反応が臨床経過に応じて増減していることを明らかにしている。

この大変な実験から、2人の患者さんともパピローマウイルス抗原に対して反応しているが、それ以上にがん特異的抗原に対して反応していること、反応性の細胞は全てPD-1を発現していること、及びがんの増殖が抑えられている間はがん特異的T細胞が末梢血に存在すること、などが明らかになっている。

 

数少ない症例を次の研究に活かす姿勢

この結果を基盤に、今度は全ての患者さんに効果を示す治療法の開発が行われるだろう。人間でがん免疫反応を調べるのは、治療を通してしかありえない。この千載一遇のチャンスをしっかり生かしたこの研究は、我が国の臨床研究者も見習うべき点が多いと思う。

 

この記事は、寄稿者である西川伸一氏の許諾を得て、「NPO法人オールアバウトサイエンスジャパン」の公式サイト内「論文ウォッチ」コーナーから転載をしております。

http://aasj.jp/watch.html

 

西川 伸一

執筆者:西川 伸一 氏
NPO法人AASJ代表理事 / 京都大学医学部名誉教授