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子宮頸がん、ウイルスは人の遺伝子に飛び込んでくる、妊娠、中絶回数と関連【NPO法人AASJ代表理事・京大医学部名誉教授 西川伸一】

「プロフェッショナル」では、第一線で活躍する医療関係者のコラムをお送りします。「春の特別企画」として、執筆者として参加する西川伸一氏(プロフィールは末尾)の過去のコラムを振り返ります。


子宮頸がん、ウイルスは人の遺伝子に飛び込んでくる、妊娠、中絶回数と関連

子宮頸がん。「ヒトパピローマウイルス(HPV)」というウイルスの感染によって引き起こされると突き止め、ウイルスによる発がんが人でも起こると明らかにしたのはハラルド・ツア・ハウゼンだ。もちろんわが国でも高月清、日沼頼夫らによってヒトT細胞白血病ウイルス1型(HTLV1)により成人T細胞白血病(ATL)が引き起こされると明らかにされていたが、ノーベル賞に輝いたのはツア・ハウゼンだけだった。

 

がんを起こすウイルスどこに飛び込むか?

それはともかく、この発見が2006年のパピローマワクチンにつながっている。これまでの研究で、もちろんパピローマウイルスが飛び込みやすいホットスポットがあり、そこにある発がん遺伝子を活性化したり、あるいはがん抑制遺伝子を不活化したりするため子宮頸がんの発症を助けるとは明らかになっていた。驚いたことにウイルスの挿入箇所についてまだ大規模ゲノム研究は行われていなかったようだ。当然と考えてしまうと、研究する気にならないのかもしれない。

 

チャレンジした研究グループ

これにチャレンジしたのが、今回紹介する中国華中科技大学や北京ゲノム研究所を中心に多くの国が参加した論文だ。遺伝学の国際誌であるネイチャー・ジェネティクス誌オンライン版に掲載された。タイトルは、「子宮頸がんでのパピローマ挿入部位の全ゲノムにわたる解析により、挿入しやすいホットスポットと、遺伝子の微小相同性を使った挿入メカニズムを特定した(Genome wide profiling of HPV integration in cervical cancer identifies clustered genomic hot spots and a potential microhomology-mediated integration mechanism)」だ。

 

全員のゲノムを徹底的に調べる

研究では、「子宮頸がん」および前がん状態と考えられている「子宮頸部異形成」のある人をそれぞれ104人、26人集める。その上で、全員の全ゲノム配列を決定する。さらに、詳しくパピローマウイルスの挿入部位を調べている。地道な仕事だが、読んでいくと確かに面白い。

 

妊娠回数や中絶回数と関係

まず、子宮頸がんの81%に、異形成の53%のゲノムにパピローマウイルスが組み込まれているが、組み込まれているパピローマウイルスの数は圧倒的に子宮頸がんの方が多い。これまで疫学で知られていたように、妊娠回数や、中絶経験の数などと、組み込まれたパピローマウイルスの数などが相関している。さらに、これまでホットスポットとして知られていたように、発がんに関わる遺伝子の近く、あるいは発がんに関わる遺伝子の内部に組み込まれている。近くに飛び込んだ場合、ウイルスによって、遺伝子のスイッチがオンになる場合が多い。一方内部に組み込まれたケースは遺伝子のスイッチはオフになる場合が多い。これらの結果から、パピローマウイルスは感染時にランダムにゲノムに飛び込むが、発がんの過程では、パピローマウイルスにより多くの影響を受けた場合ほど細胞はがんになって現れると分かる。最後にパピローマウイルスの組み込まれた部位の配列の解析から、パピローマウイルス感染自体がゲノムの安定性を壊していると示している。遺伝子の切れ目を作った上で、同じ並びの配列が存在しており、そこを利用してウイルスはうまくゲノムに組み込まれるようになっている。

 

本当にがんにつながるの?

とはいえ、このデータから異形成からがんに発展するという安易な結論を出しているが、いただけない気がする。実際異形成ではパピローマウイルスの数はたかだか2個だが、がんになると8-9個になっている。異形成が前がん状態だとすると、この2個はがんにはすべて見られなければならないのではないだろうか。詳しく見ればもっと面白い結果が潜んでそうだ。読み終わって、日本の成人T細胞白血病のゲノム解析はどこまで進んでいるのか気になった。

 

文献情報

Hu Z et al. Genome-wide profiling of HPV integration in cervical cancer identifies clustered genomic hot spots and a potential microhomology-mediated integration mechanism. Nat Genet. 2015 Jan 12. [Epub ahead of print]

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25581428

 

西川 伸一

執筆者:西川 伸一 氏
NPO法人AASJ代表理事 / 京都大学医学部名誉教授